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抗恶性黑色素瘤治疗研究进展
时间:2010/7/25 8:47:47 来源: 【字号:

    恶性黑色素瘤是一种产生黑色素的高度恶性肿瘤。其生物学行为高度恶性, 具有侵袭组织和持续增殖能力, 逃避免疫监视, 而且可以产生肝素和成纤维细胞生长因子复合物导致肿瘤新生血管大量形成, 因而恶性黑色素瘤的恶性度高、易转移、预后差。恶性黑色素瘤的发病率在世界范围内具有逐步增高的趋势。发生远处转移后其平均生存期仅为6~9个月, 5年生存率低于5%。恶性肿瘤的侵袭、转移特性是最终导致患者死亡的主要原因,因此在恶性黑色素瘤的治疗过程中, 控制肿瘤侵袭和转移是关键。

    综合治疗是目前治疗肿瘤的主要策略。

    1 中药联合转基因治疗具有广泛的应用前景。

    1.1 人参皂苷对黑色素瘤转移的抑制作用

    抑制肿瘤新血管形成是目前抗肿瘤基础研究和临床应用的一个热点, 在肿瘤的发生和发展过程中, 分泌和产生多种促新生血管形成的蛋白因子, 而新生血管的形成不仅为肿瘤细胞运输氧气和营养物质, 而且还为肿瘤细胞的扩散提供了途径,高血管密度也是转移瘤的重要特征之一。

    近年研究发现, 人参皂苷Rg3有明显的抗肿瘤作用。人参皂苷Rg3属原人参二醇型皂苷, 存在两种同型异构体, 即20(S)和20(R)人参皂苷Rg3。20(R)-人参皂苷Rh2对B16黑色素瘤的生长具有明显抑制的作用。同时又发现其对B16-BL6黑色素瘤转移具有明显的抑制作用。20(S)人参皂苷Rg3在体内对B16黑色素瘤诱导的新生血管形成具有明显的抑制作用。在体外重组基底膜侵袭试验中利用Mattrigel模拟体内环境, 观察到人参皂苷Rg3可明显降低B16黑色素瘤细胞的侵袭能力。通过小鼠体内实验和体外鸡胚CAM实验发现, 人参皂苷Rg3对Lewis肺癌的生长和鸡胚CAM血管形成有明显的抑制作用, 并呈剂量依赖性。有研究表明, RI表达水平降低, 不能充分结合过表达的血管生成因子与肿瘤组织的高血管密度密切相关。Polakowski等发现, 人乳腺癌组织中RI的表达明显低于实体癌旁的正常组织, 而且乳腺癌细胞中RImRNA含量亦低于正常乳腺细胞, 注射重组的人胎盘RI能够有效地抑制荷瘤小鼠的肿瘤。研究中将人参皂苷Rg3静脉注射于RI转基因处理的B16黑色素细胞瘤荷瘤小鼠显示, 给予人参皂苷Rg3 的各组和RI组的肿瘤转移灶数目明显减少,表明Rg3和RI基因均具有抗肿瘤生长和转移的作用, 二者协同抑瘤效果佳。

    另外, 细胞内Ca2+浓度增高可增强肿瘤细胞与基底膜的粘附能力, 促进肿瘤细胞的侵袭。已有报道证实, 人参皂苷Rg3可抑制肿瘤细胞内Ca2+浓度增高。研究表明, 黑色素瘤与基底膜的黏附作用与层黏连蛋白(Laminin, LN)受体αβ4和αvβ6密切相关。在体外重组基底膜的实验中观察到20(R)-人参皂苷Rh2可显著降低B16黑色素瘤细胞的侵袭能力。LN与肿瘤细胞表面整合素受体结合引起受体的丛集, 该变化作为外界信号启动细胞信号转导, 从而调节某些基因的表达, 即有可能促进肿瘤细胞的运动和基质蛋白酶的分泌而抑制恶性肿瘤转移。

    1.2 川皮苷对黑色素瘤转移的抑制作用

    基质金属蛋白酶(MMPs)在降解细胞外基质(ECM)成分过程中起重要作用, 因此与肿瘤侵袭和转移的关系近年来备受关注。研究表明, 肿瘤细胞中MMPs的表达明显增加, 可通过抑制其作用来抑制肿瘤的侵袭和转移。有试验采用的K111细胞半人工肺转移模型是研究肿瘤转移的常用体内模型, 研究表明川皮苷对小鼠K111细胞肺转移呈现出抑制作用。

    1.3 山仙颗粒对黑色素瘤转移中IL-2水平的影响

    正气亏虚, 血行瘀滞是肿瘤发生侵袭与转移的基本病机。山仙颗粒组方由西洋参、鳖甲、猪苓、莪术、山楂、仙鹤草等组成, 诸药合用, 共同发挥益气养阴, 化瘀攻毒之功。肿瘤细胞进入血液循环后, 绝大多数被宿主免疫细胞如NK-C、LAK-C巨噬细胞所破坏, 仅有微量细胞得以形成新的转移灶。目前, LAK/IL-2对肾母细胞癌、黑色素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、结肠直肠癌有一定疗效。在活化肺吞噬细胞基础上再雾化吸入IL-2是治疗肿瘤肺转移的有效途径。

    nm232H1或H2一个等位基因是或可能导致NDPK的两个亚单位比例失调, 使NDPK发生改变, 以致染色体畸变和非整倍体形成, 从而驱动肿瘤转移。肿瘤细胞DNA含量及增值指数明显增高组中nm23~NDPK表达率与表达强度均明显降低。G蛋白介导的细胞膜磷脂酶c(PLC)的活性,PLC使膜上的PIP2水解成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG), IP3使胞内Ca2+贮池释放Ca2+,使胞浆内Ca2+浓度提高, 而DAG则激活胞内的蛋白激酶C影响肿瘤细胞的运动及侵袭性, 而且都与G蛋白有关。本实验结果显示, 山仙颗粒能上调瘤细胞nm23的表达是抗转移的又一机制。

    2 三肽化合物酪丝缬肽对黑色素瘤细胞B16-F10侵袭和转移有抑制作用

    B16-F10是黑色素瘤高转移细胞株, 黑色素瘤细胞系因其成源及基因背景清楚, 已广泛地用于研究肿瘤发生、转移过程及影响肿瘤发展、转移的相关参数。1990年Alino等发现5肽YIGSR(酪氨酸-异亮氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸)可使肺癌(3LL)转移能力下降。B16-F10是高转移的黑色素瘤细胞系, Matrigel胶是从小鼠EHS肉瘤中提取的基质成分可用于研究肿瘤细胞的粘附能力。不同浓度YSV可明显降低B16-F10细胞在Matrigel胶上的粘附。将B16-F10细胞直接注入小鼠的血液循环中, 可以造成肿瘤的肺部转移, 制成人工肺转移模型。该模型集中体现了肿瘤细胞进入血液循环以后癌转移的几个步骤, 本实验前期, 体外实验并不能完全体现三肽化合物的抗肿瘤作用。考虑YSV的作用机制可能是多途径、多层次的。依据YSV对肝癌细胞BEL-7402的作用,选取药物浓度160~640!g·(kg·d)-1进行动物体内实验。实验中, YSV640!g·(kg·d)-1可显著抑制转移灶的数目, 并可见片状坏死, 提示YSV具有抗恶性肿瘤转移活性。另外, Wang等研究发现黑色素瘤细胞恶性程度高者ICAM-1表达量高, 发生转移的危险性增加。粘附因子介导肿瘤细胞与细胞外基质、血管内皮细胞、靶器官细胞之间的相互作用, 与肿瘤侵袭转移有密切关系。综上所述, YSV能够抑制B16-F10的肺转移, 其可能机制是抑制粘附、降低ICAM-1的表达, 降低细胞侵袭能力等。

    3 组胺联合LAK/IL22疗法治疗转移性黑色素瘤

    有证据表明, 肿瘤内部和周边的单核/巨噬细胞(Mo/M)可显著抑制NK细胞和T细胞的功能,Mo/M抑制NK激活的机理为: Mo/M在呼吸爆发过程中产生的活性氧种(ROS)是NK抑制信号的主要介质, 它能迅速抑制NK细胞的肿瘤杀伤活性。有实验评价了LAK/IL22组胺疗法的近、远期疗效。结果显示: ①LAK/IL22/组胺疗法在体内对NK抵抗的肿瘤细胞具有显著的近期效果。②如果单纯输注LAK细胞或单纯注射LAK/IL22和组胺,疗效均不理想; 而在LAK细胞输注后接连5d给予组胺/LAK/IL22却能获得明显的疗效, 说明组胺/LAK/IL22LAK体内活性的高效维持有赖于血液中存在一定浓度的组胺和LAK/IL22 , 如果输注LAK后不继续对小鼠注射LAK/IL22和组胺, 体内LAK细胞的杀伤活性也将会迅速下降; ③组胺对LAK细胞体内抗肿瘤效应的增强效应可能来自组胺H2受体的激动。综上, 联用组胺不仅可以提高疗效,尚可减少LAK/IL22的用量。组胺H2受体拮抗剂西咪替丁可刺激裸鼠体内种植的人结肠癌细胞生长,由于裸鼠的胸腺先天性缺如, 故一般认为它不存在T细胞功能, 但NK功能正常, 所以阻断H2受体导致肿瘤生长加速是NK功能被抑制的结果, 这与该项实验结果相符。研究表明, 组胺(或H2受体激动剂dimaprit)和LAK/IL22联合应用在C57BL/6小鼠体内具有较强的协同效应。

    随着恶性黑色素瘤发病率在世界范围的逐年上升,提高诊断的准确性, 研究并进一步明确恶性黑色素瘤发生及发展机制, 寻找更合理、更有效的治疗手段仍旧是一项长期、艰巨的事业, 在这条科学的路上需要科研及临床工作者继续共同不遗余力地去努力探寻。
 

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